Après avoir perdu toute son unité, le lieutenant Michael Kenmore est amnésique mais continue de faire des cauchemars sur les Wraith. Par ailleurs, certains membres d'Atlantis lui sont particulièrement hostiles sans raison apparente, en particulier Ronon. En cherchant à recouvrer la mémoire, il découvre une vérité terrifiante sur son identité et sur une expérience controversée du Dr Beckett.
Après avoir trouvé deux capsules dérivant dans l'espace dans des caissons de survie, où ont été téléchargés les esprits de deux entités hostiles, l'équipe regagne Atlantis. Mais ces dernières prennent le contrôle du Dr Weir et de Sheppard, et sèment la panique dans toute la cité.
L'équipe du Major Lorne est portée disparue et présumée morte dans un incendie. Le bras droit du chef Genii, Ladon, propose alors un marché à Atlantis pour utiliser sa force militaire et effectuer un coup d'État contre Cowen.
L'équipe de Sheppard vient en aide à un peuple menacé par l'éruption imminente d'un supervolcan. Coincés dans un avant-poste des Anciens tandis que la Porte des étoiles est engloutie par la lave, ils doivent trouver un moyen de s'enfuir avant qu'il ne soit trop tard.
Une faction rebelle wraith, dirigée par Michael, propose une alliance avec Atlantis pour détruire leurs rivaux grâce au rétrovirus du Dr Beckett. Mais alors que des soupçons naissent au sein de l'équipe, l'alliance prend un tournant dangereux lorsque les Wraith révèlent leurs véritables intentions.
Le Dédale remporte in extremis la bataille contre les deux vaisseaux-ruches wraith et Sheppard échappe de justesse à la mort. Tandis qu’il entreprend une mission pour libérer McKay et Ronon, toujours retenus par les Wraith, le Dr Weir se rend au SG-C pour empêcher l’ennemi d'arriver sur Terre.
Le Dédale a été endommagé par l’attaque wraith et perd son air. Mais le Dr Beckett a l’idée d’utiliser le gaz subsistant à bord pour transformer tous les Wraith du vaisseau-ruche en humains, permettant ainsi au personnel du Dédale de migrer vers le vaisseau ennemi, désormais inoffensif.
L'équipe de Sheppard explore un petit village où les habitants semblent mener une vie tranquille et insouciante. Ils rencontrent Lucius, leur chef charismatique, qui propose d'échanger les précieux remèdes médicinaux qu'il a conçus contre certaines de leurs technologies. Mais sa présence sur Atlantis va rapidement produire des effets étranges au sein de l’équipage…
Ronon se fait capturer par son ancien bourreau, un commandant Wraith qui le ramène sur sa planète natale, Sateda. Là, son passé le rattrape et il est contraint de redevenir un Coureur, condamné à être traqué par les Wraith dans un safari mortel. Cependant, il peut compter sur son équipe, prête à tout pour le sauver.
Le Dr Weir accompagne Sheppard et son équipe en mission sur une planète dont la civilisation ressemble à s'y méprendre au monde avancé des Anciens. Enthousiasmés par cette découverte, ils tentent de former une alliance avec ce nouveau peuple : les Asuran. Mais l’équipe va peu à peu découvrir leur véritable nature et leur projet secret…
Le Dr Weir se réveille dans une institution psychiatrique sur Terre, dirigée par le Dr Fletcher. Là, elle apprend que le SG-C et l'expédition Atlantis ne seraient que le fruit de son imagination, causé par le décès de son mari dans un accident de voiture…
Sheppard est retenu prisonnier par Kolya, un ancien ennemi Genii d'Atlantis. Après avoir fait parvenir une vidéo au Dr Weir où l’on voit Sheppard torturé par un Wraith, Kolya menace de se servir de Sheppard comme nourriture si Weir ne lui livre pas les technologies qui l'intéressent…
De retour sur Terre, McKay tente de convaincre sa sœur, Jeannie Miller, une brillante scientifique, de venir sur Atlantis pour relancer le projet Arcturus. Menée par les Anciens, cette expérience visait à accroître leurs capacités énergétiques et à trouver une substitution aux E2PZ. Mais quand ils tentent d'appliquer la formule, un McKay d'une réalité parallèle apparait…
Le major Leonard et son équipe ayant disparu, Sheppard se rend sur la planète où ils menaient leur mission pour les secourir. Il découvre qu'ils ont dû faire face à des ondes wraith causant des hallucinations dévastatrices chez les humains…
La mission de Jack O'Neill pour défendre Atlantis échoue lorsque Richard Woolsey et lui-même sont faits prisonniers pendant un assaut de Réplicateurs. L’équipe de Sheppard, Weir et Carson volent un Jumper et partent pour la galaxie Pégase dans l'espoir de les sauver. Parviendront-ils à reprendre Atlantis désormais aux mains des Asuran ?
Après avoir désobéi aux ordres du SG-C et dérobé un Jumper, l'équipe de Sheppard rejoint Atlantis et fait exploser une partie de la cité pour détruire ses détecteurs. Alors qu’ils doivent s’approcher au plus près pour propager le virus que McKay a programmé pour mettre les Réplicateurs hors d’état de nuire, ces derniers ripostent en lançant une horde de drones à leur poursuite…
Lorsque des baleines de Lantea se regroupent autour d'Atlantis, les habitants sont victimes de symptômes inquiétants. Par ailleurs, Teyla a des visions dans lesquelles les Anciens, récemment massacrés par les Réplicateurs, semblent essayer de la prévenir d'un danger. Les baleines sont-elles venues pour entrer en contact avec la cité ou pour l’attaquer ?
Quand Sheppard et son équipe entendent parler des exploits d'un grand guerrier, ils entreprennent de le retrouver dans l'espoir d'en faire un nouvel allié. Mais contre toute attente, ils recroisent une ancienne connaissance, Lucius Lavin, qui manipule les habitants d'une autre planète grâce à un bouclier des Anciens le rendant invincible.
Alors qu'il coupe l'énergie de certains systèmes d'Atlantis, McKay est frappé par le rayon d’un mystérieux appareil Ancien. Par la suite, il s'aperçoit qu'il détient désormais des super-pouvoirs cognitifs. Mais il s’avère que les effets de sa mutation pourraient finalement lui être fatals et l'équipe doit trouver un moyen de sauver McKay avant qu'il ne soit trop tard.
Sheppard et McKay s'affrontent au cours d'un jeu de stratégie virtuel qu'ils ont découvert sur Atlantis. Mais ils apprennent que ce dernier contrôle la population d'une vraie planète dans la galaxie de Pégase et que celle-ci est sur le point d'entrer en guerre. L’équipe doit entreprendre une mission diplomatique pour mettre fin aux hostilités déclenchées malgré eux...
L'équipe Atlantis découvre les derniers survivants d'une civilisation, placés en hibernation dans une station orbitale. À leur réveil, les problèmes du passé ressurgissent et les choses dégénèrent rapidement lorsque l'un d'eux apprend que sa famille a été sacrifiée…
Une journée de repos pour les membres de l'expédition Atlantis vire à la tragédie lorsqu'une explosion retentit dans l'une des sections de la cité, entraînant la mort de plusieurs personnes. Beckett doit tout mettre en œuvre pour qu’il n’y ait pas d'autre victime, aux dépens de sa propre sécurité.
L'équipe recherche une source d'énergie dans l'océan de la planète Lantea. À leur arrivée dans la station sous-marine, alors que Teyla détecte une présence wraith, elle neutralise Ronon et cause des dégâts importants sur la station. Quand le reste de l'équipe la retrouve, elle comprend qu’elle a agi sous l’emprise d’une reine capable de prendre le contrôle d'un individu.
Sans nouvelles depuis plusieurs semaines des Taraniens, installés sur une nouvelle planète, Sheppard et son équipe se rendent sur place afin d'enquêter sur la situation, mais ces derniers ont disparu de leur village. L’équipe découvre qu’ils ont servi de cobayes et ont été victimes de l'insecte Iratus…
La découverte de chantiers navals et d'une flotte de vaisseaux de guerre sur la planète Asuras convainquent le général O'Neill d'envoyer le vaisseau Apollo, dirigé par le colonel Abe Ellis, pour effectuer une frappe préventive sur les Asuran. Il s'ensuit une contre-attaque de ces derniers qui menace les réserves d'énergie d'Atlantis.
Dérivant dans l'espace avec le bouclier protecteur de la cité s'amenuisant, McKay et son équipe font tout ce qu'ils peuvent pour protéger Atlantis et tenter de rejoindre leur nouveau monde avant qu’il ne soit trop tard. Mais une blessure grave menace la vie du Dr Weir, dont les jours sont désormais comptés…
Tandis que Samantha Carter et l'Apollo font leur possible pour retrouver la cité d'Atlantis qui dérive dans l'espace, le Dr Weir et l'équipe de Sheppard se lancent dans une mission à haut risque : s'emparer d'un E2PZ appartenant aux Réplicateurs, sur la planète mère des Asuran, afin de renforcer le bouclier d'Atlantis.
Alors que Samantha Carter est promue à la tête de l'expédition Atlantis, Ronon retrouve d’anciens compagnons d'armes qu'il croyait morts sur Sateda. Ces derniers sollicitent l'aide d’Atlantis pour infiltrer et attaquer un repère wraith, conduisant Ronon à décider s'il désire rester sur Atlantis ou les rejoindre. Mais la mission ne va pas se dérouler comme prévu…
Lors d'une mission interplanétaire, Sheppard réveille accidentellement une forme de vie cristalline qui finit par le posséder. Après avoir pris son apparence, cette dernière cherche à éliminer les membres de l'expédition en s’immisçant dans leurs cauchemars, afin de se nourrir de leurs peurs dont elle est friande.
Le colonel Sheppard est capturé par les habitants d'un vaisseau de guerre appartenant au peuple des Voyageurs. Larrin, leur commandante, souhaite tirer parti de son habileté à manipuler à son avantage la technologie des Anciens et va l’obliger à coopérer pour réparer un vaisseau spatial de type Aurore.
Lorsqu'un virus inconnu cause soudainement l'amnésie de tous les résidents d’Atlantis, à l’exception de Teyla et Ronon, les membres de l’expédition doivent travailler ensemble pour trouver un remède au plus vite. Une course contre la montre s’engage avant qu’ils ne perdent entièrement la mémoire…
Lors d'une visite sur le nouveau campement où s’est installé le peuple Athosien, Teyla et le Dr Keller s’étonnent de le trouver désert. Elles sont bientôt pourchassées par une tribu primitive de guerriers armés, qui bloquent la Porte des étoiles et les empêchent de fuir.
En recherchant les Athosiens, l'équipe de Sheppard rencontre un homme aux capacités prophétiques extraordinaires qui leur livre une sombre prédiction sur l'avenir de la cité. Ils apprennent aussi que les Asuran ont décidé d'éradiquer les Wraith en les privant de toute source de nourriture, annihilant par-là même les humains.
Peu après un échange entre McKay et sa sœur Jeannie concernant le programme des nanites, cette dernière, toujours sur Terre, est kidnappée par un commando. Alors que McKay, Sheppard et Ronon rejoignent la Terre pour participer à l'enquête, le kidnappeur leur demande de reprogrammer des nanites aliens afin de guérir sa fille atteinte d'un cancer…
Lorsqu'un drone percute la cité, l'expédition craint que les Réplicateurs ne les aient retrouvés. Puis une deuxième explosion survient dans le labo de McKay et l’équipe comprend que le drone contenait probablement des nanites et que les Asuran ont certainement recréé des doubles de leurs personnes…