La découverte de chantiers navals et d'une flotte de vaisseaux de guerre sur la planète Asuras convainquent le général O'Neill d'envoyer le vaisseau Apollo, dirigé par le colonel Abe Ellis, pour effectuer une frappe préventive sur les Asuran. Il s'ensuit une contre-attaque de ces derniers qui menace les réserves d'énergie d'Atlantis.
Dérivant dans l'espace avec le bouclier protecteur de la cité s'amenuisant, McKay et son équipe font tout ce qu'ils peuvent pour protéger Atlantis et tenter de rejoindre leur nouveau monde avant qu’il ne soit trop tard. Mais une blessure grave menace la vie du Dr Weir, dont les jours sont désormais comptés…
Tandis que Samantha Carter et l'Apollo font leur possible pour retrouver la cité d'Atlantis qui dérive dans l'espace, le Dr Weir et l'équipe de Sheppard se lancent dans une mission à haut risque : s'emparer d'un E2PZ appartenant aux Réplicateurs, sur la planète mère des Asuran, afin de renforcer le bouclier d'Atlantis.
Alors que Samantha Carter est promue à la tête de l'expédition Atlantis, Ronon retrouve d’anciens compagnons d'armes qu'il croyait morts sur Sateda. Ces derniers sollicitent l'aide d’Atlantis pour infiltrer et attaquer un repère wraith, conduisant Ronon à décider s'il désire rester sur Atlantis ou les rejoindre. Mais la mission ne va pas se dérouler comme prévu…
Lors d'une mission interplanétaire, Sheppard réveille accidentellement une forme de vie cristalline qui finit par le posséder. Après avoir pris son apparence, cette dernière cherche à éliminer les membres de l'expédition en s’immisçant dans leurs cauchemars, afin de se nourrir de leurs peurs dont elle est friande.
Le colonel Sheppard est capturé par les habitants d'un vaisseau de guerre appartenant au peuple des Voyageurs. Larrin, leur commandante, souhaite tirer parti de son habileté à manipuler à son avantage la technologie des Anciens et va l’obliger à coopérer pour réparer un vaisseau spatial de type Aurore.
Lorsqu'un virus inconnu cause soudainement l'amnésie de tous les résidents d’Atlantis, à l’exception de Teyla et Ronon, les membres de l’expédition doivent travailler ensemble pour trouver un remède au plus vite. Une course contre la montre s’engage avant qu’ils ne perdent entièrement la mémoire…
Lors d'une visite sur le nouveau campement où s’est installé le peuple Athosien, Teyla et le Dr Keller s’étonnent de le trouver désert. Elles sont bientôt pourchassées par une tribu primitive de guerriers armés, qui bloquent la Porte des étoiles et les empêchent de fuir.
En recherchant les Athosiens, l'équipe de Sheppard rencontre un homme aux capacités prophétiques extraordinaires qui leur livre une sombre prédiction sur l'avenir de la cité. Ils apprennent aussi que les Asuran ont décidé d'éradiquer les Wraith en les privant de toute source de nourriture, annihilant par-là même les humains.
Peu après un échange entre McKay et sa sœur Jeannie concernant le programme des nanites, cette dernière, toujours sur Terre, est kidnappée par un commando. Alors que McKay, Sheppard et Ronon rejoignent la Terre pour participer à l'enquête, le kidnappeur leur demande de reprogrammer des nanites aliens afin de guérir sa fille atteinte d'un cancer…
Lorsqu'un drone percute la cité, l'expédition craint que les Réplicateurs ne les aient retrouvés. Puis une deuxième explosion survient dans le labo de McKay et l’équipe comprend que le drone contenait probablement des nanites et que les Asuran ont certainement recréé des doubles de leurs personnes…
Alors que la menace des Réplicateurs prend de l’ampleur, McKay découvre un moyen de les anéantir. L'équipe d'Atlantis est alors contrainte de faire équipe avec les Wraith pour combattre les Asuran et faire diversion. Les vaisseaux de Larrin se joignent à eux pour cet affrontement inédit.
L'équipe d'Atlantis découvre un complexe secret wraith permettant de comprendre comment ils sont parvenus à battre les Anciens : les Wraith y avaient créé toute une armée composée de milliers de clones. Ils constatent alors qu'une nouvelle armée est en construction...
En raison d’une anomalie atmosphérique due à une nouvelle planète, le système de confinement d’Atlantis s'enclenche automatiquement, faisant croire à une épidémie. Face à ces mesures de sécurité maximales, tous les habitants de la cité se retrouvent pris au piège, sans moyen de communication.
Lors d'une visite sur un monde avec lequel l'équipe de Sheppard avait précédemment créé un lien commercial, Sheppard et McKay doivent entreprendre un pèlerinage afin de protéger la future reine et l'avenir de leurs relations diplomatiques avec ce monde.
Sheppard, accompagné de Ronon, retourne sur Terre pour assister aux obsèques de son père. Sur place, il est contacté par Ava Dixon, une scientifique ayant travaillé à la création d’un Réplicateur à forme humaine, dans le cadre du projet « Archétype ». Ce dernier s’étant enfui, elle sollicite son aide pour le retrouver.
Lors d'une mission diplomatique sur une planète minière au sous-sol instable, McKay, Carter et le Dr Keller se retrouvent coincés dans une salle souterraine condamnée. L’heure est grave car celle-ci menace de s'effondrer à tout instant au fond d'un abysse…
À la demande du colonel Carter, Teal'c arrive sur Atlantis pour aider Ronon à préparer son entretien face à la Commission Internationale de Surveillance. Si les deux guerriers n’entretiennent pas de rapports amicaux, ils sont contraints de collaborer lorsque des Wraith prennent possession de la station spatiale Midway dans le but d'envahir la Terre...
Une mystérieuse épidémie balaie la galaxie de Pégase, frappant au hasard. Les recherches indiquent que la propagation ne suit pas une voie naturelle et provient d'une souche "améliorée" du médicament Hoffan. Parallèlement, Teyla est capturée par Michael tandis que l'équipe chargée de la secourir fait une rencontre inattendue.
Le Dr Beckett ramené par Sheppard se révèle, après les analyses du Dr Keller, être un clone issu des expériences menées par Michael. Possédant le raisonnement et les souvenirs de l'original, il serait malgré lui à l'origine de la nouvelle souche du médicament Hoffan. Beckett est cependant déterminé à mettre fin aux actions de Michael.
Sheppard retourne sur Atlantis après une mission et trouve la cité abandonnée et tous les systèmes éteints. À la place de l'océan, Atlantis se trouve entourée de dunes de sable à perte de vue. Au cours de son exploration, il trouve un hologramme du Dr McKay qui lui explique la situation.
Carter organise une mission de sauvetage pour secourir l'équipe de Sheppard, ensevelie sous les décombres de la base de Michael. Apprenant que sa base s'est auto-détruite, ce dernier se rend sur place avec un vaisseau-ruche et envoie ses hybrides pour capturer les survivants.
Le Dr Keller est victime d'une maladie contractée durant le sauvetage des survivants et qui menace progressivement toute la cité. Parallèlement, avec les informations collectées dans la base de Michael, le sérum dont Beckett avait besoin pour survivre est resynthétisé et ce dernier est libéré de sa stase.
En pleine mission, Ronon est capturé par un ancien membre de son peuple, puis livré aux Wraith. Il est alors torturé et, sous l'effet d'une enzyme, les Wraith lui font subir un lavage de cerveau afin d'en faire un de leurs adorateurs. Mais l'équipe de Sheppard va tout entreprendre pour le récupérer...
L'équipe de Sheppard enquête sur l'étrange apparition d'un vaisseau identique au Dédale, à la dérive et abandonné. Une fois à son bord, un pic d'énergie inexpliqué survient et Rodney constate que la cité d'Atlantis a disparu, alors que le vaisseau semble être resté immobile…
À la suite de la découverte de la porte des étoiles d'Atlantis en Antarctique, une délégation de scientifiques et de militaires part explorer cette cité mythique située dans la galaxie de Pégase. Mais très vite, le major Sheppard et son équipe vont être confrontés à un nouvel ennemi redoutable : les Wraith.
McKay souffre d'une version pégasienne du virus Alzheimer et perd très rapidement la mémoire. Son état a été diagnostiqué trop tardivement pour le soigner mais Ronon pourrait trouver un moyen de le sauver…
Sheppard et le Dr Beckett rejoignent une équipe d'exploration composée uniquement de femmes, qui enquêtent sur l'un des laboratoires wraith ayant appartenu à Michael.
Keller a mis au point une thérapie génique permettant aux Wraith de ne plus se nourrir d'humains. Afin de répandre le rétrovirus, Todd demande à Teyla de se faire passer pour une reine Wraith et convaincre la reine-mère de son alliance...
L’équipe de Sheppard vient en aide à un village menacé par l’arrivée de vaisseaux wraith. Mais lorsque le Dr Keller est soudainement kidnappée par un Coureur, ils doivent lui porter secours tout en menant à bien la mission initiale.
Daniel Jackson revient sur Atlantis pour faire des recherches sur Janus, un scientifique Ancien qui aurait dissimulé un laboratoire dans la cité d'Atlantis où il aurait créé une arme capable de détruire les Wraith. Mais quand Jackson et McKay trouvent le laboratoire, une race extraterrestre les enlève et les obligent à réactiver un dispositif qui perturbe les voyages hyperspatiaux des Wraith…
Toujours captifs, McKay et Jackson découvrent l'identité de leur geôlier. Pendant ce temps, Todd détourne le Dédale pour détruire le dispositif responsable de la destruction de plusieurs vaisseaux wraiths dans la galaxie.
L'équipe part négocier avec une coalition de peuples humains de la galaxie de Pégase. En vérité, ce n'était qu'un prétexte pour attirer les terriens pour les juger. Ils sont notamment accusés d'avoir "créé" Michael et doivent s'expliquer sur la drogue Hoffan qui a fait des ravages sur de nombreux mondes. Woolsey se rend sur place pour assurer leur défense…
Lorsqu’un groupe de survivants à la drogue Hoffan, appartenant au peuple Balaran, s’installe sur une nouvelle planète grâce à l’équipe d’Atlantis, ces derniers doivent convaincre les habitants de la planète de ne pas mettre à mort les nouveaux venus.
Michael et ses hybrides parviennent à s'emparer de la salle de contrôle d'Atlantis, après avoir activé un champ de protection empêchant quiconque d'atteindre la Porte des étoiles. Ils menacent l’équipe de déclencher l'autodestruction de la cité si elle ne leur livre pas l'enfant de Teyla.